Sydney et Vaughn ont un accident de voiture alors que ce dernier s'apprêtait à faire une importante révélation à la femme de sa vie. Lorsque Sydney reprend connaissance, elle réalise que des inconnus enlèvent Vaughn.
Sydney retrouve la trace de Renée Rienne, infiltrée dans un bar de Londres. Enceinte, la jeune espionne lui propose de travailler ensemble pour retrouver les hommes qui ont commandité l'assassinat de Vaughn.
Des fioles contenant un neurotoxique appelé "Substance 33" ont été dérobées dans un centre de recherches à Istanbul. Cet acte pourrait bien avoir été commandité par Gordon Dean, un ancien de la CIA, devenu indépendant.
En garde à vue chez APO, Rachel note les renseignements qui peuvent lui être utiles pour mettre fin aux agissements de Gordon Dean. Ce dernier s'organise pour faire disparaître toutes traces.
Libéré de prison, Sloane demande à être réintégré chez APO. Il espère ainsi utiliser les ressources de la CIA pour trouver un remède destiné à sauver Nadia.
Surveillée par Gordon Dean, la famille de Rachel Gibson est en danger. APO décide de lui faire bénéficier du programme de protection des témoins.
Avec l'aide de Renée, Sydney double Gordon Dean en se procurant une carte d'accès qu'il convoitait. Selon le médecin, il n'y a aucune chance que l'état de Nadia s'améliore.
Quelques transmissions interceptées portent à croire que les britanniques sont sur le point d'acquérir une bombe à micro-impulsions capable de faire entrer en combustion spontanée les personnes présentes aux alentours.
L'APO est en alerte. Un service de stockage de données sensibles a été attaqué par un membre de Prophète 5 et toutes les informations concernant Vaughn ont été dérobées.
Prisonnière sur un cargo en pleine mer, Sydney tente d'échapper à ses poursuivants. Elle parvient in extremis à envoyer un appel au secours par radio, transmission que Marshall intercepte sans mal.
Suite à l'assassinat de Jeffrey Davenport lors de son transfert, Devlin et son équipe investissent les locaux d'APO. À la recherche d'une fuite sur l'itinéraire de Davenport, ils épluchent les transmissions informatiques.
Will Tippin est capturé par Anna Espinosa, qui a été recrutée par Prophète 5 dans un but bien précis : exécuter un plan pour eux...
Sloane obtient enfin l'antidote qui peut sauver Nadia, mais il se trouve alors face à un cruel dilemme : il peut la tuer en cherchant à la sauver. Jack a des doutes concernant la provenance de cet antidote.
Sydney doit poursuivre Anna qui sait désormais où se cache Vaughn. Il est en route pour en savoir plus sur la puce que Renée détenait dans son corps. Quant à Sloane, il voit des morts, et plus précisément Nadia.
Pour en savoir plus sur les plans de Sloane et sur Prophet 5, Sydney doit se faire passer pour Anna. Elle est donc obligée de travailler avec Sark.
Sloane capture Rachel et Marshall afin qu'ils l'aident à situer un endroit lié au plan de Rambaldi. En l'absence de Marshall, c'est sa femme Carrie qui prend le relais aide l'APO à retrouver les deux agents manquants.
17. Un sentiment d'eternite
Sydney et Jack doivent arrêter une dernière fois Sloane et Irina qui s'apprêtent à mettre en oeuvre le plan final de Rambaldi...